Thập niên 2000

Poorna Jagannathan có vai diễn đầu tiên tại Hollywood vào năm 2004 khi xuất hiện trong phim nhiều tập Law & Order. Bà sau đó diễn trong một bộ phim hài kịch mang tính độc lập mang tên She Hate Me. Không lâu sau đó, bà xuất hiện trong bộ phim mang tính chất kịch The Weather Man. Vào năm 2006, bà trở thành một phân của bộ phim nhiều tập trên truyền hình Love Monkey và Rescue Me. Một năm sau đó, bà là diễn viên trong phim Awake. Vào năm 2008, bà tham gia vào chương trình The Game rồi tham gia bộ phim nhiều tập Numb3rs.

Thập niên 2010

Trong hai năm 2010 và 2011, bà làm việc như một diễn viên trong tác phẩm Royal Pains. Bà sau đó lại tham gia diễn xuất trong bộ phim hài kịch-tình cảm Peace, Love and Misunderstanding cũng như một bộ phim của Bollywood Delhi Belly. Vào năm 2013, bà tham gia diễn xuất trong Thanks for Sharing và Yeh Jawani Hai Deewani. Trong cùng năm đó, bà cho trình chiếu vở kịch Nirbhaya sau khi cảm thấy xúc động về một trường hợp một nhóm phá phách đã cưỡng hiếp và giết phụ nữ xảy ra tại Delhi vào ngày 16 tháng 12 năm 2012. Vở kịch này, được đạo diễn bởi Yael Farber, được trình diễn lần đầu tiên tại Assembly Hall trong Liên hoan Viền Edinburgh. Sau đó, Poorna xuất hiện trong bộ phim truyền hình web của Hoa Kỳ House Of Cards vào năm 2015. Một năm sau đó, bà đóng trong một bộ phim vài tập truyền hình về tội phạm The Night Of. Vào năm 2017, bà đóng trong phim nhiều tập Gypsy cũng như trong bộ phim The Circle. Gần đây, bà là một phần trong bộ phim của HBO Room 104.